The nucleobase guanine at the 3’-terminus of oligonucleotide RGLS4326 drives off-target AMPAR inhibition and CNS toxicity
7.3
来源：
Nature
关键字：
ML brain science
发布时间：
2025-11-29 03:37
摘要：
RGLS4326是一种针对miR-17的反义寡核苷酸，最初用于治疗常染色体显性多囊肾病，但因其导致的中枢神经系统毒性而停止开发。研究发现其3'-末端的鸟嘌呤是导致AMPAR抑制和CNS毒性的关键因素。后续开发的RGLS8429通过替换鸟嘌呤为腺嘌呤，成功消除了CNS毒性，同时保留了对miR-17的抑制作用，显示出良好的安全性和疗效，为未来的临床应用提供了希望。
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关键证据
RGLS4326因CNS毒性停止开发，揭示了其3'-末端鸟嘌呤的关键作用。
RGLS8429在保留疗效的同时消除了CNS毒性，显示出良好的安全性。
研究提供了对ON药物开发中意外毒性的深入理解，支持了RGLS8429的临床开发。
真实性检查
否
AI评分总结
RGLS4326是一种针对miR-17的反义寡核苷酸，最初用于治疗常染色体显性多囊肾病，但因其导致的中枢神经系统毒性而停止开发。研究发现其3'-末端的鸟嘌呤是导致AMPAR抑制和CNS毒性的关键因素。后续开发的RGLS8429通过替换鸟嘌呤为腺嘌呤，成功消除了CNS毒性，同时保留了对miR-17的抑制作用，显示出良好的安全性和疗效，为未来的临床应用提供了希望。